发布时间：2024-04-10 09:12:06 来源：网络
肠道器官稳态与个体衰老
肠道健康是维持生命活动的基础，尤其是在雄性哺乳动物中，肥大细胞因其卓越的再生力在肠粘膜表面扮演着关键角色。结肠表面由密集的绒毛状分化细胞和深藏于隐窝中的干细胞组成，这些干细胞持续发育并产生各类上皮细胞，以此提供肠道结构和功能的持久稳定性。然而，随着时间推移，由于肠道稳态受到损伤，通常被视为机体老化的显著表现。因此，深入研究肠道老化机制并采取措施防止这一过程，对于实现寿命延长、提升生活品质具有至关重要的影响。
线粒体DNA突变与肠道衰老
最新科研揭示，相较于普通全身性衰老产生的基因变化，肠道内适度的线粒体DNA变异会促使氧化还原环境中特定分子NADH/NAD+消耗增长，同时还会激发转录因子ATF5控制下的线粒体蛋白未折叠应激现象。这类微妙的改变同样能够阻断肠壁干细胞内Wnt/β-catenin信号通路的运作，进而使干细胞数量呈现下降趋势。这些复杂的生物化学连锁反应最后都将致使肠道功能退化，明确揭示出线粒体DNA变异对肠道及整个老化进程起到关键性的调控影响。
线粒体DNA突变对干细胞数量的影响
研究显示，携带POLG基因纯合突变的小鼠其线粒体DNA改变频率远高于正常小鼠，主要集中在低频突变区域之内。借助内源性标记物和肠类器官实验，研究团队观察到此类小鼠在实验期间已有明显的肠道功能老化迹象，例如肠道组织分化能力衰退和干细胞数量减少。这一发现在暗示我们，线粒体DNA突变可能是导致肠道老化加速和干细胞耗竭增加的原因之一。
UPRmt激活与NAD+缺失
本论文揭示，线粒体DNA突变致使NAD+耗竭及 ATF5 转录因子触发UPRmt信号通路剧烈活动，从而调节线粒体生理机能和相关疾病。此过程涵盖了细胞质蛋白质分布失常、蛋白运动受阻两大方面。在由线粒体DNA引发的衰老过程中，发现LONP1蛋白质表达尤其显著，提示胃肠道功能减退为临床所警惕。
从线粒体DNA突变到干细胞耗竭
我们的研究发现，线粒体途径在调控肠功能及衰老过程中起到了关键作用。低水平的NADH/NAD+导致Wnt/β-catenin通路抑制，造成肠道组织发育滞后并引发过度干细胞增殖。通过实验验证，我们发现NAMN（NAD+前体物质的一种）可以有效缓解因NAD+缺乏而引发的肠道功能衰弱问题。
新思路、靶点和策略
最新科学研究阐明线粒体DNA变异与干细胞耗损之间的紧密联系，尤其是0.005至0.05的微小突变以及过量的LONP1蛋白会导致肠道在衰老过程中产生负面效应。此项工作为消化道相关病症的探索开拓了崭新的途径，并提出了针对性策略和方法。
未来展望
在此项研究中，虽揭示了线粒体DNA变异对面部功能和干细胞数量产生的影响，但仍存诸多未知等候揭示：1）是否还存在其他类型的线粒体DNA变异?2)这些变异在不同阶段或环境下会表现出怎样的特性.3)对于各类变异应采取何种精确应对措施，亦需进一步探讨。期待科学家们能继续深耕此领域，提高科研成果的实用性，助力人类健康事业发展。
